Prof. Giebel: Badania kliniczne w ramach PALG zmieniają standardy leczenia białaczek na świecie. „Chcę zintensyfikować nasze prace”

„W ciągu 5 ostatnich lat, czyli w czasie mojej drugiej kadencji, udało się przeprowadzić lub zainicjować 8 prospektywnych badań klinicznych, 12 badań obserwacyjnych i 29 analiz retrospektywnych. W trzeciej kadencji chciałbym jeszcze bardziej intensyfikować nasze prace. Nie ma większej satysfakcji dla lekarza niż wtedy, gdy udaje się wyleczyć kolejnego chorego, a dla naukowca: gdy wyniki jego badań przekładają się na standardy leczenia” – mówi prof. Sebastian Giebel, prezes Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych.

Niedawno po raz trzeci został Pan wybrany Prezesem Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (Polish Adult Leukemia Group – PALG). Sama grupa istnieje już blisko 50 lat. Jaki był i jest jej główny cel działania?

Pierwsze spotkanie inicjujące działalność Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych miało miejsce w Gdańsku w 1975 roku, z inicjatywy prof. Jerzego Hołowieckiego. Osobowość prawną PALG ostatecznie uzyskała w 1999 roku jako stowarzyszenie. Od początku celem działania PALG była współpraca w zakresie niekomercyjnych badań klinicznych i diagnostycznych dotyczących chorych na białaczki. Białaczki są chorobami występującymi rzadko, dlatego w obrębie pojedynczych ośrodków trudno przeprowadzić badania; konieczna jest współpraca wieloośrodkowa. Początkowo w PALG było kilka ośrodków, obecnie – 36, wśród nich są wszystkie ośrodki akademickie i instytuty naukowo-badawcze. Obecnie stowarzyszenie liczy 240 członków.

Co było największym osiągnięciem przez te lata?

Prowadzenie niekomercyjnych badań klinicznych. Początkowo były to pojedyncze badania, niektóre z nich miały jednak bardzo istotny wpływ, w skali międzynarodowej, na leczenie chorych na białaczki. Wyniki tych badań zostały uwzględnione w międzynarodowych zaleceniach jako nowy standard postępowania. Dotyczy to w szczególności ostrej białaczki szpikowej, gdzie wykazaliśmy, że dodanie klarybiny do obowiązującego powszechnie schematu: daunorubicyna z cytarabiną zwiększa szansę uzyskania całkowitej remisji i przekłada się korzystnie na przeżycie chorych.

Te wyniki przełożyły się na praktykę kliniczną?

Zostały opublikowane w Journal of Clinical Oncology w 2012 roku i uwzględnione w amerykańskich zaleceniach NCCN. Przez wiele lat funkcjonowały jako jeden z preferowanych sposobów leczenia chorych na ostrą białaczkę szpikową.

Jeśli chodzi o ostrą białaczkę limfoblastyczną, to najistotniejsze badanie PALG-4 2002 dotyczyło znaczenia prognostycznego stanu minimalnej choroby resztkowej. Wykazaliśmy, że obecność minimalnej choroby resztkowej jest najsilniejszym czynnikiem prognostycznym u tych chorych i powinna być bezwzględnie brana pod uwagę jako wskazanie do transplantacji allogenicznych komórek krwiotwórczych.

Aktywność PALG znacznie zwiększyła się w czasie Pana ostatniej kadencji Prezesa?

W ciągu 5 ostatnich lat, czyli w czasie mojej drugiej kadencji, udało się przeprowadzić lub zainicjować 8 prospektywnych badań klinicznych, 12 badań obserwacyjnych i 29 analiz retrospektywnych. Jeśli chodzi o prospektywne badania kliniczne, to trzy z nich dotyczą ostrej białaczki szpikowej. Zakończyliśmy rekrutacje do badania AML-1 2016, w którym porównywaliśmy raz jeszcze daunorubicynę z cytarabiną, czyli tzw. leczenie 3 plus 7 (z dużymi dawkami daunarubicyny) – co było uznane za jeden z wiodących standardów leczenia ostrej białaczki szpikowej – z naszym schematem, czyli daunorubicyna, cytarabina i kladrybina. Wyniki badania są jeszcze w opracowaniu, musimy na nie kilka miesięcy poczekać.

Kolejne badanie dotyczyło chorych z oporną i nawrotową postacią ostrej białaczki szpikowej. U tych chorych jednym z możliwych wariantów leczenia jest preparat CPX-351, czyli dwie cząsteczki – daunorubicyna i cytarabina, zamknięte w kapsule liposomowej, która wydłuża czas działania leku i zwiększa jego swoistość do komórek białaczkowych. Postanowiliśmy przetestować, czy warto do tego leczenia dodać kladrybinę. To było badanie fazy pierwszej, którego celem było ustalenie optymalnej dawki. Stwierdziliśmy, że takie leczenie jest bezpieczne i może być stosowane w kolejnych fazach badań klinicznych.

I jeszcze jedno badanie dotyczące ostrej białaczki szpikowej: na razie jest na etapie organizacji, finansowane przez Agencję Badań Medycznych; to badanie MAGIC-AML, które dotyczy chorych z nowym rozpoznaniem ostrej białaczki szpikowej. Mamy kilka ramion tego badania, ze zindywidualizowanym postępowaniem, w zależności od cech genetycznych i czynników prognostycznych. To badanie będzie miało charakter ogólnopolski, a głównym badaczem jest prof. Agnieszka Wierzbowska.

Jeśli chodzi o ostrą białaczkę limfoblastyczną, to jesteśmy w toku badania w randomizacją, gdzie równolegle do chemioterapii, w ramieniu referencyjnym, stosowany jest rytuksymab: lek w większości krajów uznawany za standard w tej grupie chorych. W ramieniu eksperymentalnym zamiast niego stosujemy obinutuzumab, czyli przeciwciało anty-CD20 kolejnej generacji. Jak wynika z badań przedklinicznych, może ono mieć większą skuteczność. Tę hipotezę testujemy w ramach badania klinicznego.

W Instytucie Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie prowadzone jest z kolei badanie dotyczące chorych na oporne i nawrotowe postaci ostrej białaczki limfoblastycznej – to badanie GET-Dex: w populacji chorych, u których wszystkie możliwości leczenia zostały już zastosowane. Założeniem tego badania jest dostosowanie leczenia do profilu molekularnego, czyli do cech biologicznych konkretnej komórki białaczkowej.

Bardzo istotne badania są prowadzone w odniesieniu do przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL). W fazie obserwacyjnej jest badanie VERITA, w którym czas leczenia chorych jest uzależniony od odpowiedzi na poziomie minimalnej choroby resztkowej. Jeśli stwierdzamy, że choroba jest niewykrywalna z zastosowaniem bardzo czułych metod laboratoryjnych, wtedy możemy to leczenie odstawić, a chorego tylko obserwować. W przeciwnym razie leczenie jest kontynuowane.

W toku jest również badanie dotyczące transformacji Richtera, czyli sytuacji, kiedy PBL uległa transformacji do bardziej agresywnych wariantów chłoniaka. To chorzy obarczeni bardzo złym rokowaniem. U tych pacjentów do standardowej chemioterapii dodajemy palbocyklib – lek ukierunkowany na wewnątrzkomórkowe cele molekularne; to badanie jest jeszcze we wczesnej fazie rekrutacji.

Prowadzimy też badanie ukierunkowane na chorych na ostre białaczki szpikowe i zespoły mielodysplastyczne, poddawanych transplantacji allogenicznych komórek krwiotwórczych: to badanie jest prowadzone w Narodowym Instytucie Onkologii w Gliwicach, jednak z udziałem kilku ośrodków kierujących do nas pacjentów. Dotyczy leczenia, które bezpośrednio poprzedza transplantację komórek krwiotwórczych, gdzie stosujemy napromienianie całego ciała. Do tego schematu postępowania dodajemy kladrybinę. Jesteśmy blisko końca rekrutacji. Jak na razie nasze doświadczenia są bardzo dobre.

Dowodem naszej aktywności są publikacje z afiliacją Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych – w ciągu ostatnich 5 lat było 21 takich publikacji. Niektóre z nich będą często cytowane, mogą wpłynąć na postępowanie kliniczne. Członkowie PALG są też autorami i współautorami międzynarodowych zaleceń dotyczących leczenia ostrej białaczki szpikowej (prof. Agnieszka Wierzbowska), ostrej białaczki limfoblastycznej (ja), przewlekłej białaczki limfocytowej (prof. Tadeusz Robak), różnych aspektów leczenia z zastosowaniem allotransplantacji komórek krwiotwórczych (dr hab. Tomasz Czerw oraz ja).

Dlaczego w tak wielu badaniach zdecydowaliście się na dodatek kladrybiny, dobrze znanego już leku?

Braliśmy pod uwagę badania biologiczne, które wskazują na to, że może on zwiększać skuteczność leczenia. W Polsce jest stosunkowo łatwo dostępny, ponieważ polscy badacze opracowali sposób syntezy tego leku. Bardzo ważne było dla nas również zaangażowanie polskiego przemysłu farmaceutycznego i jego myśli twórczej w badania kliniczne.

Przedmiotem badań naukowych PALG są wszystkie rodzaje białaczek – dlatego, że obecnie są to wciąż nowotwory trudne do leczenia i też największe niezaspokojone potrzeby medyczne chorych?

Rokowanie tych chorych wciąż nie jest satysfakcjonujące, aczkolwiek systematycznie poprawia się. W przypadku ostrych białaczek, szansa wyleczenia jeszcze 20 lat temu nie przekraczała 30 proc., nawet u chorych młodszych, u których można było zastosować intensywne leczenie. Obecnie, szansa wyleczenia to ok. 50 proc, a u młodszych chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną nawet więcej. Wciąż jednak pozostaje grupa, której nie jesteśmy w stanie pomóc; dlatego musimy szukać nowych terapii, optymalizować te, którymi dysponujemy. Dlatego konieczna jest współpraca wieloośrodkowa i weryfikacja hipotez badawczych w ramach badań klinicznych.

Liczba badań klinicznych przeprowadzanych przez PALG rośnie: skąd pomysły na kolejne?

Pomysły rodzą się w głowach badaczy, mamy wielu członków, część z nich jest bardzo aktywnych i kreatywnych. Nasze stowarzyszenie wewnętrznie dzieli się na 7 sekcji roboczych: dotyczą poszczególnych rodzajów białaczek; mamy też sekcję dotyczącą transplantacji komórek krwiotwórczych oraz sekcję infekcji u chorych na białaczki. Każda z tych sekcji ma swoich przewodniczących, którzy koordynują prace. Sekcje obradują kilkakrotnie w ciągu roku, natomiast dwa razy w roku mamy spotkania plenarne, podczas których poszczególne projekty są przedstawiane, dyskutowane, zapadają decyzje odnośnie do tego, czy podejmujemy się ich realizacji.

Jakie są Pana plany w nowej kadencji? Co chciałby Pan osiągnąć i jak chciałby Pan, żeby PALG się zmieniał?

Chciałbym kontynuować to, co robimy, jeszcze bardziej intensyfikować nasze prace. Idziemy w dobrą stronę. Bardzo liczę na kreatywność naszych członków – od nich wszystko zależy. Cieszę się, że co roku dołączają do naszego grona młodzi hematolodzy, czujemy ich wsparcie. Działalność w ramach PALG jest doskonałą drogą kariery naukowej – mówię to na przykładzie swoim i wielu innych kolegów: dziś profesorów. Pozwoliło nam to osiągać kolejne szczeble kariery naukowej.

PALG współpracuje z podobnymi grupami międzynarodowymi, wspólnie realizujecie badania?

Białaczki są chorobami rzadkimi, dlatego w każdym kraju są grupy, które współpracują, by realizować projekty badawcze. Mamy bardzo ścisły kontakt z tymi grupami, np. jeśli chodzi o ostrą białaczkę limfoblastyczną dwa razy w roku uczestniczę w posiedzeniach grupy eksperckiej, gdzie są reprezentowane wszystkie największe kraje Europy. Dyskutujemy, wymieniamy się doświadczeniami, wspólnie tworzymy zalecenia, które potem są przedmiotem publikacji. To samo dotyczy ostrej białaczki szpikowej.

Warto tu wspomnieć o badaniu RESOLVE, które uzyskało wsparcie UE; będziemy w nim brać udział jako jedna z kilkunastu grup badawczych. Dotyczy ono chorych na ostrą białaczkę szpikową z pośrednim ryzykiem nawrotu, u których jak na razie nie ma wytycznych, czy powinni być poddawani transplantacji komórek krwiotwórczych. Celem badania będzie znalezienie odpowiedzi na to pytanie. U części chorych, którzy uzyskują bardzo dobrą odpowiedź, będziemy wykonywać transplantacje, u innych – nie, by zweryfikować tę hipotezę.

Jest nadzieja, że przełożą się na kolejne zmiany, korzystne dla pacjentów?

Mamy taką nadzieję. Oczywiście, wszystkie badania są obarczone ryzykiem naukowym; bywa, że niektóre hipotezy są weryfikowane negatywnie. W wielu przypadkach wyniki, które uzyskamy, mogą jednak wpłynąć na praktykę kliniczną.

Łączy Pan pracę kliniczną z pracą naukową. Co dla Pana jest największą satysfakcją i powodem do dumy?

Z jednej strony każdy pacjent, którego udało się wyleczyć, a z drugiej – fakt, że wyniki moich badań są cytowane, a to, co robię i co wspólnie robimy w ramach PALG, ma przełożenie sięgające poza granice Polski czy nawet Europy, ma szansę wpłynąć na zmianę leczenia chorych na całym świecie i poprawić ich rokowanie.

Prof. dr hab. n. med. Sebastian Giebel, kierownik Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Narodowego Instytutu Onkologii Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach. Prezes Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych i wiceprezes Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków. Jest m.in. autorem europejskich rekomendacji dotyczących leczenia chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną i międzynarodowym ekspertem w dziedzinie transplantacji komórek krwiotwórczych.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz